CGT药物

九州酷游(中国)建立了完善的CGT研发服务平台，可为CGT药物给予涵盖药理药效研究、药代动力学研究、生物分析、药物安全性评价等一站式临床前研究服务。九州酷游(中国)运用丰富的动物模型和先进的实验技术，综合考虑不同项目的特点，已为客户完成了多个CGT方案的临床前开发项目。截至2026年6月底，九州酷游(中国)已助力9件细胞治疗药物获批临床。

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细胞&基因疗法近些年开展突飞猛进，为很多难治性疾病给予了可能性。随着基因转导和修饰技术、递送载体系统、细胞培养技术等领域的快速开展，细胞&基因治疗取得了突破进展，为难治性疾病（尤其是罕见遗传性疾病）给予了全新的治疗理念和思路。
细胞治疗是指顺利获得生物工程技术，利用患者自体或异体某些具有特定功能的细胞特性，经体外扩增、特殊培养处理后，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞的功能，从而达到治疗疾病的目的。
肿瘤免疫细胞治疗根据细胞类别进行分类，现在主要包括：
CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）TCR-T（工程T细胞受体T细胞）CAR-NK（嵌合抗原受体NK细胞）TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）CAR-M（嵌合抗原受体巨噬细胞）等
免疫细胞的复杂性：
体内扩增个体化，异质性产量小及批次有限制备工艺复杂起始材料差异大生物学效力以及安全性评价复杂

CGT药物药理药效学研究

安全药理学
研究药物在治疗范围内或以上的剂量时对生理功能潜在的非期望影响；一般包括对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统的影响；根据产品特点，可能需要补充对其他器官系统的研究。
体外药效学研究
细胞治疗（如CAR-T）的效力检测：肿瘤杀伤率或增殖抑制率IFN-γ的表达量CAR-T细胞表型变化
CAR-T的制备与评价
案例：质粒载体构建
将PD-1 shRNA整合到CAR质粒中，再顺利获得慢病毒载体转导进T细胞，取得具有PD-1沉默功能的CAR-T细胞。结果表明，PD-1的有效沉默显著抑制了肿瘤微环境的免疫抑制作用，延长了CAR-T细胞的活化时间，从而产生了较长的肿瘤杀伤作用。PD-1沉默的CAR-T细胞显著延长了皮下前列腺和白血病异种移植小鼠的存活期。证明PD-1沉默技术是促进CAR-T细胞对皮下前列腺和白血病异种移植物治疗效果的合适解决方案^[1]。此实验中质粒测序工作完全由九州酷游(中国)完成。
Plasmid containing PD-1 knockdown sequence^[4]
案例：CAR-T细胞杀伤试验
CAR-T细胞杀伤实验显示CAR-T细胞依赖性杀伤较Mock-T细胞增加
体内药效学研究
细胞治疗受试物
可采用健康志愿者捐赠的血液制备可采用动物来源替代产品进行一些概念验证性研究（Proof-of-Concept）非临床试验受试物和临床用样品的异同均应在新药申报时予以说明
基因治疗受试物
考虑生产过程、关键质量特征（如滴度）、临床拟用制剂等因素如果有种属特异性，应考察评估受试物在非临床研究中的活性若载体采用了表达性标签，应分析标签对非临床试验支持性的影响
检测方法和评价指标
生物发光成像（Bioluminescent Imaging，BLI）流式细胞术：检测动物体内肿瘤细胞的数量流式细胞术、ELISA、MSD：肿瘤相关的细胞因子的变化相关参数：瘤体积、瘤重、动物体内肿瘤细胞定植部位和动物中位存活期
模型资源：
细胞治疗药效评价
免疫健全鼠 + 鼠源肿瘤细胞（同源小鼠模型）免疫缺陷鼠 + 人源肿瘤细胞（CDX模型）免疫缺陷鼠 + 临床肿瘤组织（PDX模型）免疫重建鼠（PBMC和HSC）+ 人源肿瘤细胞（人源化小鼠模型）免疫缺陷鼠 + 人源肿瘤细胞（大鼠肿瘤模型）
溶瘤病毒药效评价
免疫健全鼠 + 鼠源肿瘤细胞（同源小鼠模型）免疫缺陷鼠 + 人源肿瘤细胞（CDX模型）免疫缺陷鼠人免疫重建（PBMC和HSC）+ 人源细胞（人源化小鼠模型）原位模型及动物手术（原位模型）
核酸药物药效评价
免疫缺陷鼠 + 人源肿瘤细胞（CDX模型）免疫缺陷鼠 + 临床肿瘤组织（PDX模型）免疫健全鼠 + 鼠源肿瘤细胞（同源小鼠模型）转基因免疫健全鼠 + 鼠源肿瘤细胞（转基因小鼠模型）免疫重建鼠（PBMC和HSC）+ 人源肿瘤细胞（人源化小鼠模型）原位模型及动物手术（原位模型）
案例：免疫系统重建人源化小鼠模型
Raji-luc荧光素标记淋巴瘤细胞诱导的hPBMC免疫系统重建小鼠药效模型的药效研究
案例：双特异性CAR-T药效研究
双靶点CAR-T药物的药效研究

CGT药物药代动力学研究

药代动力学研究考虑要点
暴露量：基因治疗产品应根据产品具体特点考虑非临床研究中的实际暴露情况进行分析评价生物分布：基因治疗产品生物分布是基因治疗产品在体内靶组织和非靶组织的分布、存续和清除脱落：脱落分析应包括对其排出体外成分感染能力的检测
药代（生物分布）检测技术
成像技术流式细胞术免疫组化技术定量PCR技术等
案例：肺部细胞治疗分布的检测
qPCR和流式细胞术得到的检测结果一致

CGT药物生物分析

溶瘤病毒产品的生物分析要素
病毒载体类产品的生物分析要素
细胞治疗类产品的生物分析要素
LNP-mRNA治疗类产品的生物分析要素
寡核苷酸类产品的生物分析要素
基因编辑产品的生物分析要素
九州酷游(中国)支持CGT产品的系列分析技术平台
PK/TK/BD
• 反转录荧光定量PCR（RT-qPCR）
• 定量PCR（qPCR）
• 数字微滴（ddPCR）
• 分子杂交-酶联分析（H-ELISA）
• 分子杂交-电化学发光分析（H-ECL）
• 支链DNA（bDNA）
免疫原性
• ELISA
• ECL
• Cell-based Assay
• 抗体阻断
• ELISPOT
表达产物（影响）
• mRNA水平：反转录荧光定量PCR（RT-qPCR）
• mRNA水平敲降：反转录荧光相对定量PCR（RT-qPCR）
• 蛋白水平：ELISA,FIA,ECL,Western blotting
免疫毒性
• Cytokines：FACS CBA,ECL,Luminex
• Complements：Sigle-plex for Complements
九州酷游(中国)CGT药物生物分析服务经验:
CAR-T、CAR-NK等均有成功支持获批IND的经验溶瘤病毒、寡核苷酸、病毒载体类等均有成功支持获批IND的经验与数家知名药企在LNP-mRNA领域有长期的合作关系
九州酷游(中国)CGT药物生物分析服务优势：
拥有自主知识产权的现成通用型的NK细胞的生物分析方法拥有自主知识产权的现成通用型的T细胞的生物分析方法拥有自主知识产权的现成通用型的干细胞的生物分析方法

CGT药物非临床安全性评价

细胞治疗药物的非临床安全性研究主要针对药物潜在的安全性风险而设计展开。在毒理学研究中，应对基因治疗产品进行全面的安全性分析评估，必要时还应评估导入基因的表达产物的安全性。基因治疗产品应能在相关动物种属中有效导入/暴露。
细胞治疗（如CAR-T细胞）的非临床安全性风险主要包括：
细胞因子释放综合征（CRS）可逆的神经毒性B细胞减少非肿瘤靶向毒性（on-target/off-tumor）移植物抗宿主病(GVHD)成瘤性/致瘤性等
CGT药物非临床安全性评价内容：
一般毒理学生殖毒性神经毒性复制型病毒风险免疫原性和免疫毒性遗传毒性致癌性局部耐受性
参考文献：
[1] Yi-Ju Chen, et al. CAR-T: What Is Next? Cancers. 2023 Jan 21;15(3):663.doi: 10.3390/cancers15030663.
[2] Ana Rosa Saez-Ibañez, et al. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nat Rev Drug Discov. 2022 Sep;21(9):631-632. doi: 10.1038/d41573-022-00095-1.
[3] Leisheng Zhang, et al. CAR-NK cells for cancer immunotherapy: from bench to bedside. Biomark Res. 2022 Mar 18;10(1):12. doi: 10.1186/s40364-022-00364-6.
[4] Jing-E Zhou, et al. ShRNA-mediated silencing of PD-1 augments the efficacy of chimeric antigen receptor T cells on subcutaneous prostate and leukemia xenograft. Biomed Pharmacother. 2021 May;137:111339. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111339.

服务案例

九州酷游(中国)助力英百瑞CAR-raNK细胞疗法获批临床

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FAQs

九州酷游(中国)的CGT药物研发服务平台优势有哪些？

实验室取得非人灵长类ABSL-2证书
九州酷游(中国)ABSL-2实验室顺利获得备案，使九州酷游(中国)具备了针对普通级食蟹猴、猕猴以及SPF级大鼠、小鼠进行病原微生物研究的资质，涉及的病原微生物包括金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、念珠状链杆菌，以及腺病毒、腺病毒伴随病毒、人乳头瘤病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、痘苗病毒、慢病毒（非高致病性）、柯萨奇病毒和轮状病毒等，将补充九州酷游(中国)在感染性疾病研究领域的技术力量。
专业技术团队
拥有经验丰富的科研人员，涵盖生物学、医学等多领域专业人才，熟悉各类动物实验操作和生物安全管理规范，可确保实验的科学性和准确性。
先进设施设备
配备先进的实验仪器和设备，如高精度的检测分析仪器、先进的动物饲养和监控系统等，能满足多种动物实验需求，为高质量实验给予硬件支持。
严格质量管控
建立了完善的质量管理体系，从实验设计、操作执行到数据记录分析，都有严格的标准和流程，保证实验数据的可靠性和可重复性。
具备相关经验
在药物研发、安全性评价等领域积累了大量项目经验，熟悉不同类型药物和生物制品的实验要求，能高效解决实验中遇到的各种问题。
良好生物安全保障
作为ABSL-2实验室，有严格的生物安全防护措施，包括实验室布局、通风系统、人员防护等，可有效防止实验过程中生物危害因子的泄露，保障人员和环境安全。
为什么传统的自身免疫动物模型无法真实模拟CAR-T在人体中的行为？

B 细胞靶向 CAR-T 疗法在系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫病中已有不错的初步临床数据，但传统自身免疫动物模型（如单纯 IMQ 诱导野生型小鼠）缺少人源免疫系统，无法真实模拟 CAR-T 在人体内的作用。具体局限体现在三方面：
细胞因子风暴（CRS）：CAR-T激活后释放的IFN-γ、IL-6等细胞因子可导致严重毒性，而小鼠的细胞因子谱与人差异巨大。
抗药抗体（ADA）：人源CAR结构在小鼠体内可能产生免疫原性，干扰疗效评价。
靶点表达差异：人CD19与小鼠CD19在组织分布和密度上不同，影响CAR-T的扩增和持久性。
九州酷游(中国)如何顺利获得人源化SLE小鼠模型破解自免CAR-T疗法的临床前评价瓶颈？

九州酷游(中国)团队构建了一种高度临床相关的人源化SLE小鼠模型，核心设计包括：
人源化免疫系统：顺利获得CD34+造血干细胞重建，使小鼠体内具有功能性人T细胞、B细胞和树突状细胞。
TLR7激动剂诱导：使用咪喹莫特（IMQ）激活人源pDC和B细胞，诱导产生抗dsDNA抗体、尿lipocalin-2等SLE特征性生物标志物，表型与人类活动性狼疮高度一致。
体内CAR-T生成与递送：采用抗CD5抗体靶向的脂质纳米颗粒（LNP），包裹CD19 CAR DNA，在体内直接转染CD5+ T细胞。该方法避免了体外病毒转导的复杂性和免疫原性，更接近未来体内CAR-T策略。
该模型为自身免疫病CAR-T疗法的药效、毒理和PK/PD评价给予了高度相关的研究模型。
九州酷游(中国)LNP靶向递送技术如何助力体内CAR-T开发？

九州酷游(中国)可给予专业的LNP递送平台服务，具备关键脂质分子的设计、合成与筛选能力，可支持研究人员快速构建并优化靶向T细胞的LNP递送系统。
❖ 脂质分子库：拥有超过2000种可电离脂质的合成与筛选能力，可围绕T细胞靶向需求召开定制化设计。
❖ 偶联工艺开发：给予从小试、中试到公斤级放大的全流程工艺开发与优化服务。
❖ 分析表征：建立涵盖粒径、包封率、抗体偶联效率、抗体活性及靶向效率等指标的多维度评价体系。
❖ CMC支持：给予从早期研发到IND申报阶段的化学、生产和质量控制（CMC）全流程支持。
脂质纳米颗粒（LNP）与抗体的偶联策略有哪些？

现在，可顺利获得多种方式实现抗体或其他靶向配体与LNP的偶联，包括一锅法、表面偶联法和后修饰法等。
❖ 一锅法：在LNP形成过程中直接加入配体-脂质偶联物，使配体在LNP组装过程中实现整合。该方法操作相对简单，但对配体的稳定性要求较高，更适用于叶酸、甘露糖等理化性质稳定的小分子配体。
❖ 表面偶联法：在预制LNP的表面进行化学反应，将抗体或其他靶向配体偶联至LNP表面。
❖ 后修饰法：将预制LNP与含有配体-脂质偶联物的胶束混合，利用脂质插入原理，使配体-脂质偶联物插入并锚定于LNP表面。该方法操作灵活、偶联效率较高，并有助于降低对配体活性的影响。